醫(yī)院探討宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)對(duì)輔助生殖結(jié)局的影響！
在輔助生殖領(lǐng)域，隨著促性腺激素釋放激素類似物的引入、新型和更安全的卵巢刺激方案的使用、胚胎培養(yǎng)條件的改善，使高質(zhì)量的胚胎更易獲得。此外，超聲引導(dǎo)下的胚胎移植術(shù)的應(yīng)用，使活產(chǎn)率得以逐漸增加。
然而，雖然種植率比較令人滿意，但實(shí)現(xiàn)1例活產(chǎn)仍然需要10個(gè)以上的胚胎。新鮮周期分娩率為19.8%～32.2%，累計(jì)活產(chǎn)率為23.5%～48.7%（ICMART）。
允許移植整倍體胚胎的PGT-A技術(shù)的發(fā)展并沒(méi)有解決著床失敗的問(wèn)題，這實(shí)際上是提高ART效率以縮短獲得妊娠時(shí)間的主要挑戰(zhàn)。事實(shí)上，即使衛(wèi)生保健系統(tǒng)做了許多免費(fèi)的嘗試，流產(chǎn)率依然很高。
子宮內(nèi)病變?cè)诓辉邪Y患者中非常常見(jiàn)，發(fā)生率高達(dá)22.9%。息肉在一般人群中非常常見(jiàn)，尤其是在異常子宮出血的患者中，患病率估計(jì)為20%~30%。
子宮內(nèi)膜息肉大多是在低生育力患者中偶然發(fā)現(xiàn)的。在這一人群中，息肉的檢出率在15%~25%之間，但是子宮內(nèi)膜息肉與低生育力的關(guān)系仍然不確定。在接受IVF/ICSI治療的特定人群中，息肉檢出率在6%~32%之間，在高齡患者或合并子宮內(nèi)膜異位癥的患者中更為常見(jiàn)。
息肉與生育能力低下相關(guān)的可能機(jī)制缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)，可能是炎癥、精子運(yùn)輸障礙、胚胎著床改變。息肉的存在會(huì)影響胚胎著床過(guò)程中一些基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的生成。
正常情況下，胚胎種植于子宮腔，因此，評(píng)估任何可能損害胚胎植入的宮腔病變至關(guān)重要。在評(píng)估宮腔的各種方法中，宮腔鏡檢查是金標(biāo)準(zhǔn)。
子宮內(nèi)膜容受性與宮腔內(nèi)病變
許多不孕癥患者遇到的疾病都會(huì)引起子宮腔結(jié)構(gòu)的改變，從而影響胚胎著床。子宮收縮力是這些疾病影響子宮內(nèi)膜容受性的另一個(gè)重要因素。
當(dāng)胚胎到達(dá)子宮腔時(shí)，需要找到一個(gè)有利的環(huán)境，特別是一個(gè)嚴(yán)格同步的子宮內(nèi)膜，允許有效的母胎對(duì)話，從而利于胚胎著床和早期胚胎發(fā)育。
在月經(jīng)周期中，通過(guò)大約2周的雌激素刺激，子宮內(nèi)膜開(kāi)始發(fā)育，排卵發(fā)生后，孕酮水平上升，引起復(fù)雜的蛻膜化過(guò)程。除了經(jīng)典的組織病理學(xué)改變，還有一組復(fù)雜且嚴(yán)格協(xié)調(diào)的分子事件在子宮內(nèi)膜容受性中發(fā)揮重要作用。
其中：
同源框基因(HOX)，特別是HOX- a10和HOX- a11在胚胎植入過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。兩者均在月經(jīng)周期的增殖期子宮內(nèi)膜中表達(dá)，在孕激素的影響下，并通過(guò)激活或抑制靶基因?qū)τ绊懽訉m內(nèi)膜容受性的下游因子產(chǎn)生作用。
增加前列腺素和血管上皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生成。
免疫細(xì)胞向外遷移，特別是巨噬細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞。
Pantopods和細(xì)胞粘附分子，如整合素和骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜表面的表達(dá)。
許多子宮內(nèi)病變破壞了這一復(fù)雜的過(guò)程，導(dǎo)致胚胎植入和早期胚胎發(fā)育。在分泌中期，息肉的存在與IGFBP-1、TNF、骨橋蛋白和糖蛋白的水平降低有關(guān)，這可在宮腔鏡息肉切除術(shù)后逆轉(zhuǎn)。HOXA-10和HOXA-11a是一個(gè)主要的基因，參與子宮內(nèi)膜容受性的表達(dá)發(fā)生改變。
最近的一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，92.8%的慢性子宮內(nèi)膜內(nèi)膜炎，經(jīng)漿細(xì)胞生物標(biāo)記物CD138免疫組化分析證實(shí)，無(wú)論是否添加抗生素治療，息肉切除術(shù)后內(nèi)膜炎的痊愈率都很高。
子宮腔的評(píng)估
尋求生育的患者中有10%存在宮腔病變，計(jì)劃進(jìn)行IVF/ICSI的不孕癥患者，即使輸卵管造影和經(jīng)陰道盆腔超聲結(jié)果正常，其中仍有43.3%存在宮腔病變。
Karayalcin進(jìn)行了一項(xiàng)非常大規(guī)模的前瞻性研究，納入了2500名計(jì)劃進(jìn)行IVF/ICSI的患者。宮腔鏡檢查顯示宮腔異常檢出率為22.9%。最常見(jiàn)的病變是息肉占7.68%，肌瘤占3.84%，息肉樣子宮內(nèi)膜占1.24%，宮腔粘連占1.08%，縱隔子宮占2.92%。
Kilic Y.在一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性研究中報(bào)告，在輸卵管造影和經(jīng)陰道盆腔超聲檢查結(jié)果正常的患者中，宮腔鏡檢查提示宮腔病變者占41%，息肉約占這些疾病的一半。
這些疾病可能會(huì)導(dǎo)致不良的生殖結(jié)局，因?yàn)樗鼈兏蓴_精子運(yùn)輸和胚胎植入或增加流產(chǎn)率。
經(jīng)陰道超聲檢查（TVS）方便、無(wú)創(chuàng)，是一種經(jīng)濟(jì)有效的評(píng)估子宮的工具，可以顯示子宮的外部輪廓、子宮肌層和子宮內(nèi)膜及血流。TVS診斷子宮病變的敏感性為84%～100%，特異性為96.3%～98%，并可以通過(guò)使用鹽水灌注超聲子宮造影（SIS）來(lái)提高子宮內(nèi)膜疾病診斷的準(zhǔn)確性。
輸卵管造影（HSG）是不孕癥初始檢查的一部分，但被認(rèn)為是一種非常痛苦的侵入性的操作，有一定的局限性。一項(xiàng)橫斷面研究報(bào)道，與宮腔鏡檢查相比，HSG診斷宮腔病變的敏感性為75.21%，特異性為41.14%。Taskin對(duì)359例連續(xù)行IVF的患者進(jìn)行回顧性研究，將HSG檢查結(jié)果與宮腔鏡檢查結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)HSG假陰性率為78.43%，假陽(yáng)性率為16.23%。
TVS是評(píng)估宮腔的一線檢查方法，與SIS結(jié)合使用可提高其準(zhǔn)確性。在一項(xiàng)前瞻性盲法的對(duì)照研究中，Grimbizis比較了TVS、SIS和診斷性宮腔鏡檢測(cè)宮腔病變的能力。使用ROC曲線進(jìn)行分析，曲線下面積結(jié)果顯示，宮腔鏡對(duì)任何子宮內(nèi)膜病變的診斷的準(zhǔn)確性比TVS和SIS更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（AUCs: TVS=0.725，SIS=0.759，H=0.953），尤其是對(duì)于肌瘤和息肉，這兩種在接受ART治療的不孕患者最常見(jiàn)的疾病。我們注意到，SIS比TVS準(zhǔn)確性更高。TVS的敏感性為89.04%，SIS的敏感性為91.78%，宮腔鏡檢查的敏感性為97.26%；TVS的特異性為56.00%，SIS的特異性為60.00%，宮腔鏡檢查的特異性為92%。
一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)2D-TVS的準(zhǔn)確性不夠，敏感性較低。對(duì)于TVS的診斷準(zhǔn)確率，與門診宮腔鏡檢查相比，其ROC曲線下面積（AUROC）為70.69%。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)認(rèn)為，宮腔鏡是評(píng)估宮腔的首選方法。大多數(shù)宮內(nèi)病變可以通過(guò)宮腔鏡檢查進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，并可同時(shí)接受門診宮腔鏡手術(shù)治療。
息肉與自然生育
許多研究結(jié)果表明，不明原因不孕癥患者可能受益于宮腔鏡息肉切除術(shù)。Shokeir等報(bào)道，行息肉切除術(shù)后，這部分患者中有50%可獲得自然妊娠。
子宮內(nèi)膜息肉與宮腔內(nèi)人工授精
對(duì)于接受IUI治療且存在子宮內(nèi)膜息肉的患者，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，息肉切除組的妊娠率明顯高于期待治療組。Perez-Medina隨機(jī)選取215名超聲診斷子宮內(nèi)膜息肉擬行IUI治療的不孕癥婦女，研究組行宮腔鏡下息肉切除術(shù)，對(duì)照組行診斷性宮腔鏡下息肉活檢術(shù)。研究組4個(gè)IUI周期后的累計(jì)妊娠率為51.4%，對(duì)照組為25.4%（P<0.001），研究組65%的妊娠發(fā)生在第一個(gè)IUI周期之前。Shohayeb A.進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)也報(bào)告了相似的結(jié)果。
子宮內(nèi)膜息肉與IVF/ICSI
通常情況下，如果是在卵巢控制性超促排卵之前發(fā)現(xiàn)了內(nèi)膜息肉，絕大多數(shù)生殖中心建議行宮腔鏡檢查并切除內(nèi)膜息肉。
如果是在IVF治療周期當(dāng)中檢測(cè)到子宮內(nèi)膜息肉，現(xiàn)有研究中關(guān)于內(nèi)膜息肉對(duì)IVF結(jié)局的影響，結(jié)果相互矛盾。
Lass A. 回顧性研究了83例超聲診斷為息肉（<2 cm）的婦女，并在IVF取卵前將其分為兩組。49例婦女完成了標(biāo)準(zhǔn)的體外受精和胚胎移植治療，34例婦女在取卵后立即接受宮腔鏡下息肉切除術(shù)，胚胎被冷凍保存并在隨后的一個(gè)周期中移植。兩組的妊娠率與同期在該生殖中心進(jìn)行助孕治療的患者妊娠率相似，但保留息肉組患者妊娠丟失率更高（27.3 vs.10.7%，P=0.08）。
Isikoglu M.進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，組1有15例患者，在卵巢刺激過(guò)程中檢測(cè)到<15 mm的息肉并期待治療，組2為40例接受宮腔鏡下息肉切除術(shù)的患者，組3為956例接受ICSI治療的無(wú)息肉患者。三組間的臨床妊娠率和著床率并無(wú)差異，認(rèn)為15 mm以下的子宮內(nèi)膜息肉不影響ICSI的結(jié)局。
體外受精期間行息肉切除術(shù)而不取消周期似乎可以是一種選擇。Madani T的病例系列報(bào)道中，9例在IVF治療中行息肉切除術(shù)的患者，有5例在移植新鮮胚胎后獲得妊娠（4例持續(xù)妊娠，1例胚胎停育）。在另一篇病例系列報(bào)道中，6例接受息肉刮除而未取消周期的患者，有3例獲得持續(xù)妊娠。
宮腔鏡下息肉切除術(shù)影響ICSI結(jié)局嗎？
在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中，Yang j將56例在ICSI周期中診斷出子宮內(nèi)膜息肉并行息肉摘除及冷凍胚胎移植的患者，與112例隨機(jī)選擇與之匹配的接受新鮮胚胎移植的患者進(jìn)行比較，息肉切除組患者的妊娠率較高（63% vs. 41%，P=0.009）。這項(xiàng)研究的主要局限是將新鮮周期與冷凍周期進(jìn)行比較，但研究結(jié)果排除了其他影響息肉切除術(shù)的因素。
關(guān)于息肉切除術(shù)對(duì)IVF結(jié)局的影響，許多研究報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果，很多研究病例數(shù)較少，包括小的息肉、設(shè)計(jì)不同、宮腔鏡對(duì)息肉的診斷缺乏系統(tǒng)性。
子宮內(nèi)膜息肉在反復(fù)著床失敗的患者中也普遍存在，發(fā)生率在這類患者中占宮腔病變的20%~25%。2項(xiàng)不以內(nèi)膜息肉為主要研究目的的隨機(jī)對(duì)照研究（Demirol和Ramaraju），分別納入了421名和520名患者，結(jié)果顯示宮腔鏡矯正異常后臨床妊娠率得以明顯提高。與之相反，TROPHY的研究結(jié)果并沒(méi)有證實(shí)宮腔鏡治療的益處。
IVF前行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)
雖然目前的數(shù)據(jù)支持在生育治療前切除子宮內(nèi)膜息肉，但手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚。一項(xiàng)研究以6個(gè)月為時(shí)間間隔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下息肉切除與IVF治療間隔小于或大于6個(gè)月，臨床妊娠率并無(wú)差異。與此相似的一項(xiàng)近期研究表明，宮腔鏡下息肉切除術(shù)后1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)月經(jīng)周期以后開(kāi)始IVF治療，在臨床妊娠率或活產(chǎn)率方面沒(méi)有差異。在2018年發(fā)表的系統(tǒng)綜述中，息肉切除術(shù)有利于IUI結(jié)局的改善已得到證實(shí)，但對(duì)于IVF/ICSI，結(jié)果顯示了息肉切除術(shù)對(duì)治療結(jié)局改善的趨勢(shì)，并沒(méi)有得出確切結(jié)論。
結(jié)論：
子宮內(nèi)膜息肉是不孕癥患者尤其是高齡患者中的常見(jiàn)病，宮腔鏡檢查絕對(duì)是評(píng)估子宮腔、明確診斷內(nèi)膜息肉的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管關(guān)于在輔助生殖治療前系統(tǒng)性使用宮腔鏡的研究結(jié)果相互矛盾，但宮腔鏡下息肉切除術(shù)的潛在益處有很強(qiáng)的合理性，特別是在門診。
宮腔鏡下息肉切除術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率極低，并且，宮頸擴(kuò)張或子宮內(nèi)膜搔刮都可能會(huì)帶來(lái)額外的好處。
試管受精的經(jīng)濟(jì)成本很高，尤其在治療結(jié)局不能得到保證的情況下。此外，我們還應(yīng)該考慮到重復(fù)IVF治療周期給患者的情感和身體帶來(lái)的損失，這可以通過(guò)在胚胎移植前評(píng)估和治療宮腔內(nèi)病變來(lái)優(yōu)化IVF治療周期。
大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)綜述已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了輔助生殖助孕結(jié)局的不斷提高，但我們依然需要謹(jǐn)記，矯正宮腔內(nèi)異常后，隨著試孕時(shí)間延長(zhǎng)，患者仍有可能獲得自然妊娠。
