子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）是女性不孕常見原因之一，不孕女性中約有10%～15%患有EMS，EMS患者約有30～50%合并不孕癥。EMS相關(guān)性的不孕癥是多因素作用的結(jié)果。

　　采用輔助生殖技術(shù)（ART）助孕可以避開部分影響因素，且在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，部分EMS患者選擇手術(shù)去除異位病灶，以期提高自然受孕率，但是這會(huì)進(jìn)一步損傷卵巢，從而導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能降低，EMS生育指數(shù)（EFI）較低。

　　目前更多的EMS患者通過(guò)ART獲得妊娠，多采用GnRH-a降調(diào)節(jié)后促排卵的方案，但不同降調(diào)節(jié)方式對(duì)妊娠結(jié)局的影響尚存爭(zhēng)議，且沒(méi)有關(guān)于新生兒結(jié)局的研究。

　　本研究回顧性分析2009年1月至2019年12月長(zhǎng)/短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）降調(diào)節(jié)方案促排卵后首次鮮胚移植或凍融胚胎移植（FET）的1 805例EMS患者的臨床資料。

　　按降調(diào)節(jié)方案不同分為長(zhǎng)效組（n=1 499）和短效組（n=306），再根據(jù)移植周期的不同分為A組（長(zhǎng)效方案所獲胚胎新鮮移植周期，n=1 394）、B組（長(zhǎng)效方案所獲胚胎FET周期，n=105）、C組（短效方案所獲胚胎新鮮移植周期，n=274）、D組（短效方案所獲胚胎FET周期，n=32）。

　　比較A、B、C、D組間的臨床妊娠率、活產(chǎn)率和單胎活產(chǎn)兒的出生體重、孕周、大于胎齡兒（LGA）發(fā)生率、小于胎齡兒（SGA）發(fā)生率和巨大兒發(fā)生率等臨床結(jié)局。分析降調(diào)節(jié)方案和移植周期對(duì)上述結(jié)局變量的影響。

　　討論:

　　EMS可以通過(guò)排卵、受精、著床等多個(gè)環(huán)節(jié)影響妊娠甚至胎兒活產(chǎn)結(jié)局。為了得到一個(gè)理想的助孕結(jié)局，必須采用合適的促排卵方案，在改善胚胎質(zhì)量的同時(shí)最大程度的提高子宮內(nèi)膜容受性。

　　ART中，垂體降調(diào)節(jié)是EMS患者接受IVF-ET的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，目前推薦EMS患者使用3～6個(gè)月的GnRH-a預(yù)處理以期獲得較好的治療效果。

　　臨床上也采用多種GnRH-a降調(diào)節(jié)方案，其主要優(yōu)勢(shì)是：

　　（1）GnRH-a通過(guò)下調(diào)下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）抑制FSH和LH分泌，防止卵泡過(guò)早黃素化，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，同時(shí)卵巢分泌的雌激素下降，異位子宮內(nèi)膜萎縮；

　?。?）提高外周血中自然殺傷細(xì)胞活性，抑制自身抗體生成，改善盆腔微環(huán)境和免疫狀態(tài)，幫助胚胎著床；

　?。?）提高子宮內(nèi)膜細(xì)胞的自然凋亡活性，增加子宮內(nèi)膜與著床相關(guān)整合素的表達(dá)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜腺體的血流，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，有助于提高妊娠率。

　　GnRH-a在降調(diào)節(jié)中的使用劑量一直是臨床研究的熱點(diǎn)，其參與的多種降調(diào)節(jié)方案對(duì)EMS患者的妊娠結(jié)局影響仍有爭(zhēng)議，本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案在改善胚胎質(zhì)量的同時(shí)更多的作用于子宮內(nèi)膜，通過(guò)提高子宮內(nèi)膜的容受性，從而提高新鮮移植周期的活產(chǎn)率。

　　有學(xué)者認(rèn)為，黃體期長(zhǎng)方案在減少Gn時(shí)間和Gn劑量的同時(shí)，可獲得與超長(zhǎng)方案類似的促排卵效果和妊娠結(jié)局。但在研究中、重度EMS患者的降調(diào)節(jié)促排卵方案時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，超長(zhǎng)方案比黃體期長(zhǎng)方案更有利于改善妊娠結(jié)局。

　　徐嘉寧等比較了卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案與黃體期長(zhǎng)方案應(yīng)用于EMS患者的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是新鮮周期還是FET周期，著床率和妊娠率在各組間均無(wú)顯著差異，但是該研究沒(méi)有分析活產(chǎn)率的差異。

　　這些研究大部分是對(duì)不同程度的EMS應(yīng)用其中兩個(gè)或三個(gè)降調(diào)節(jié)方案的妊娠結(jié)局的分析，并未對(duì)GnRH-a參與的降調(diào)節(jié)方案有一個(gè)定性的分析，研究者將應(yīng)用全量長(zhǎng)效GnRH-a的降調(diào)節(jié)方案均歸為一組，與短效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案在不同的移植周期做比較分析。

　　研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)組的Gn用量和Gn時(shí)間均高于短效GnRH-a降調(diào)節(jié)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這可能是由于GnRH-a長(zhǎng)時(shí)間的作用會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生較深的抑制作用，使得體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）超促排卵過(guò)程中增加Gn用量。

　　其次，新鮮移植周期中的長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)組的妊娠率和活產(chǎn)率均高于短效GnRH-a降調(diào)節(jié)組，而長(zhǎng)效GnRH-a組的Gn啟動(dòng)劑量低于短效組，研究者推測(cè)日促排卵劑量低且增加緩慢時(shí)，不會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不良影響，這與最近一項(xiàng)研究結(jié)果一致。

　　最近一項(xiàng)meta分析表明，與短效GnRH-a方案相比，超長(zhǎng)GnRH-a方案增加了子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥患者的臨床妊娠率，本研究的結(jié)果與其一致。

　　有學(xué)者認(rèn)為這可能是不同劑量GnRH-a的垂體抑制作用影響了脂質(zhì)過(guò)氧化和子宮內(nèi)膜間的關(guān)系，從氧化應(yīng)激角度解釋了短效長(zhǎng)方案的內(nèi)膜容受性降低以致于著床率低的原因。

　　本研究同時(shí)比較了全胚冷凍后首次FET周期的妊娠結(jié)局，并且只納入了非降調(diào)節(jié)人工周期和自然周期兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，完全避免了GnRH-a對(duì)子宮內(nèi)膜及盆腔環(huán)境的影響，結(jié)果顯示兩種降調(diào)節(jié)方案得到的胚胎在首次FET后妊娠率和活產(chǎn)率均無(wú)顯著差異。這進(jìn)一步表明長(zhǎng)效GnRH-a有利于改善EMS患者的內(nèi)膜容受性從而提高了新鮮移植周期的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。

　　從單胎活產(chǎn)的新生兒結(jié)局來(lái)看，長(zhǎng)效新鮮周期組的巨大兒發(fā)生率低于短效新鮮周期組，長(zhǎng)效凍融周期組的LGA發(fā)生率低于短效凍融周期組，短效新鮮周期組的LGA發(fā)生率低于短效凍融周期組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

　　眾所周知，所有可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞和子宮內(nèi)膜改變的因素都會(huì)導(dǎo)致早期胚胎發(fā)育和植入的表觀遺傳學(xué)改變，并可能改變?nèi)焉锖蛧a(chǎn)兒結(jié)局。為此，研究者進(jìn)行了多因素Logistics回歸分析，結(jié)果表明相比于短效GnRH-a降調(diào)節(jié)組，長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)組的臨床妊娠率高，活產(chǎn)率高，發(fā)生LGA、巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

　　新鮮周期組發(fā)生LGA、巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)低與FET周期組，臨床妊娠率和活產(chǎn)率在兩種移植周期組無(wú)顯著差別。既往研究認(rèn)為，與拮抗劑方案促排卵相比，短效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案使子宮內(nèi)膜脫落通常更為完整，因?yàn)樵诖碳ら_始之前，雌激素水平低下的情況會(huì)持續(xù)數(shù)天。

　　研究者推測(cè)，長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)使得子宮內(nèi)膜低雌激素狀態(tài)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，這種接近于自然周期的內(nèi)膜狀態(tài)更有利于胚胎植入以及后續(xù)胚胎發(fā)育。既往研究也表明子宮內(nèi)膜對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響可能比胚胎的影響更大。本研究結(jié)果支持長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)在改善胚胎質(zhì)量的同時(shí)通過(guò)提高子宮內(nèi)膜容受性增加活產(chǎn)率，降低新生兒圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

　　本研究分析了EMS患者應(yīng)用長(zhǎng)/短效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案對(duì)新鮮移植周期和FET周期的妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局的影響。

　　但是該研究也存在一定的局限性，研究設(shè)計(jì)為單中心回顧性，存在其固有的局限性，且個(gè)別分組的樣本量較少，未來(lái)需要進(jìn)行更大樣本的前瞻性研究。

　　其次，本研究采用基礎(chǔ)FSH來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，各組都偏向于卵巢功能正常，所以研究結(jié)果可能不適用于EMS合并卵巢儲(chǔ)備功能減退的病人。

　　綜上所述，為了使EMS患者獲得理想的活產(chǎn)率，應(yīng)該采取更合適的促排卵方案和移植方案，本研究認(rèn)為采用長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案可以改善EMS患者在新鮮移植周期的妊娠率和活產(chǎn)新生兒結(jié)局。