1978年世界上首例試管嬰兒在英國(guó)誕生，愛(ài)德華茲醫(yī)生帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)為人類(lèi)社會(huì)展示了新的受孕可能，迄今為止試管嬰兒技術(shù)發(fā)展43年，全世界有數(shù)千萬(wàn)不孕不育夫婦通過(guò)試管嬰兒圓了寶寶夢(mèng)。但是，我們同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，即便試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代、第四代，還是有很多孕育困難的家庭多次試管沒(méi)有成功，這個(gè)時(shí)候，我們專(zhuān)家都會(huì)建議患者去檢查一下基因是否有缺陷，染色體是否有異常。

　　目前我們已知的很多基因和染色體問(wèn)題都會(huì)導(dǎo)致夫妻雙方反復(fù)妊娠失敗，很多有‘問(wèn)題’的胚胎也會(huì)在孕育過(guò)程中被人類(lèi)身體自然淘汰掉，這就是我們今天要跟大家講的為何要關(guān)注基因缺陷。

　　單基因遺傳疾病

　　單基因遺傳病是指一對(duì)等位基因突變導(dǎo)致的疾病，跟環(huán)境沒(méi)有或者身體條件基本沒(méi)有關(guān)系，目前我們已知的第三代試管嬰兒臨床中可以檢測(cè)的單基因遺傳疾病在200多種。與單基因疾病對(duì)應(yīng)的是多基因疾病，后者是指疾病的發(fā)生不僅和多個(gè)基因有關(guān)，還由環(huán)境和生活方式因素疊加導(dǎo)致。我們熟悉的高血壓、糖尿病大多屬于多基因疾病，而白化病、地中海貧血、漸凍癥這些基本可以通過(guò)單基因疾病監(jiān)測(cè)排除掉。

　　單基因遺傳病還有一個(gè)重要特點(diǎn)就是家族再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，而通過(guò)第三代試管嬰兒技術(shù)，則可以讓未來(lái)出生的寶寶不再攜帶這種遺傳基因，從而可以改善整個(gè)家族的遺傳缺陷，造福后代。

　　有些單基因遺傳病呈“常染色體隱性遺傳”，他們的父母都是正常人，父輩或者祖輩中也沒(méi)有相似的患者，但是父母分別攜帶有致病基因，他們就可能同時(shí)把致病基因傳遞給了同一個(gè)后代，就會(huì)發(fā)病。所以，我們不能通過(guò)家族中沒(méi)有這類(lèi)疾病而完全否認(rèn)遺傳性疾病的可能，這也是為什么大齡備孕家庭都被要求做染色體和基因檢查的原因。

　　試管嬰兒和NGS基因測(cè)序技術(shù)

　　現(xiàn)在隨著試管嬰兒的不斷進(jìn)步，我們可以在實(shí)驗(yàn)室顯微鏡下準(zhǔn)確的觀察到女性從卵子發(fā)育、到受精、胚胎細(xì)胞分裂等一系列過(guò)程，甚至有更高級(jí)的胚胎觀察箱可以達(dá)到胚胎發(fā)育24小時(shí)不間斷檢測(cè)。這使得我們能夠準(zhǔn)確的得知不孕女性具體的問(wèn)題出在哪個(gè)環(huán)節(jié)。假如患者反復(fù)在相同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題且無(wú)法解釋?zhuān)敲淳鸵紤]是否由遺傳基因的缺陷導(dǎo)致。這時(shí)，胚胎學(xué)家和基因?qū)＜覀兛梢酝ㄟ^(guò)NGS測(cè)序技術(shù)準(zhǔn)確找到某個(gè)缺陷的基因。

　　在女性不孕致病基因的鑒定過(guò)程中，通過(guò)NGS測(cè)序方法，只要對(duì)患者核心家系成員，也就是患者及其父母行全基因組測(cè)序，結(jié)合生物信息學(xué)分析就可以找到他們的致病基因。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性反復(fù)試管失敗和不孕的致病基因。

　　圖：胚胎發(fā)育圖

　　導(dǎo)致反復(fù)試管失敗

　　和女性不孕的致病基因

　　來(lái)自復(fù)旦大學(xué)王磊教授團(tuán)隊(duì)近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致女性不孕的致病基因，如：

　　2016年，在一個(gè)涉及三代的不孕家系中發(fā)現(xiàn)，患者試管嬰兒治療過(guò)程中表現(xiàn)為反復(fù)卵子不成熟，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TUBB8基因突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

　　2016年，在一個(gè)三姐妹不孕的家系中發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)試管治療中胚胎表現(xiàn)為發(fā)育停滯，他們的父母是近親結(jié)婚，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PADI6突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

　　2018年，在4個(gè)不孕患者中發(fā)現(xiàn)，他們?cè)谠嚬苤委熤斜憩F(xiàn)為反復(fù)卵子受精失敗，其中3個(gè)家系女方父母均是近親結(jié)婚，通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)WEE2突變是導(dǎo)致他們受精失敗和不孕的原因。

　　2019年，在4個(gè)不孕家系中發(fā)現(xiàn)，女性患者在試管嬰兒治療過(guò)程中，所有卵子取出后很快死亡，即使部分卵子能夠正常受精，也在分裂之前死亡。通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PANX1基因突變是導(dǎo)致卵子死亡的病因。

　　此外，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致反復(fù)試管失敗的相關(guān)的致病基因還有ZP1、ZP3、PATL2、TLE6、NLRP2、NLRP5等。相信，新的致病基因還會(huì)不斷的被發(fā)現(xiàn)。

　　大齡女性可以

　　直接選擇三代技術(shù)

　　如果患者出現(xiàn)反復(fù)試管嬰兒失敗，尤其是每次導(dǎo)致失敗的環(huán)節(jié)相似，如卵子發(fā)育不成熟、受精失敗、胚胎質(zhì)量差等，會(huì)被建議到生殖遺傳專(zhuān)業(yè)門(mén)診，排查一下是否存在遺傳缺陷，避免不必要的反復(fù)試管嬰兒治療，同時(shí)也會(huì)在試管嬰兒的過(guò)程中選擇三代技術(shù)，通過(guò)PGT技術(shù)來(lái)解決由基因缺陷導(dǎo)致的不孕不育。

　　針對(duì)很多高齡女性備孕，因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)基因篩查PGS/PGD來(lái)提升胚胎質(zhì)量和懷孕成功率，所以，條件允許的情況下盡量直接選擇第三代技術(shù)，可以提高受孕成功率，從而避免反復(fù)試管嬰兒帶來(lái)的痛苦。當(dāng)然，在國(guó)內(nèi)很多正常家庭在沒(méi)有進(jìn)行到基因檢測(cè)前，是無(wú)法自主選擇三代技術(shù)的，所以有很多高齡備孕媽媽會(huì)直接選擇到美國(guó)、俄羅斯這樣的三代試管技術(shù)普及且基因測(cè)序技術(shù)領(lǐng)先的國(guó)度進(jìn)行IVF治療，從而提高一次周期成功的可能。

　　 試管嬰兒