世界上每年誕生至少50萬個試管嬰兒，每100個出生嬰兒中就有2~4個是出自于體外受精技術(shù)，這是在試管里“制造”的生命，和自然妊娠出生的寶寶有什么不同呢？世界從未停止過關(guān)注。在我們的眼球被“人工智能”、“人造器官”吸引時，我們身邊的“人工寶寶”們的健康成長應(yīng)得到更多的重視和保護。

　　1978年，第一例試管嬰兒Louise Brown的誕生將輔助生殖技術(shù)（ART）推上了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的舞臺，它不僅為不孕夫婦帶來生命傳遞的新希望，也為人類生殖奧秘的探究開啟了新視角。

　　隨著技術(shù)的不斷進步，日益豐富的技術(shù)，包括體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵母細胞單精子注射（ICSI）、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），創(chuàng)造了越來越多的試管嬰兒子代。

　　據(jù)歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會2014年報告顯示，全球經(jīng)體外受精技術(shù)出生的子代已超過5百萬（不含中國地區(qū)），估計以每年至少50萬的數(shù)量在增長。這樣巨大的來自于人工干預(yù)技術(shù)的子代群體的健康狀況越來越受到關(guān)注，這種關(guān)注不僅來于業(yè)內(nèi)，更來自于全社會。

　　輔助生殖技術(shù)子代的主要健康指與自然妊娠無顯著差異

　　出生缺陷作為試管嬰兒技術(shù)的第一結(jié)局是首要重點關(guān)注項目。多項大型出生隊列研究（美國、澳大利亞等）均提示IVF子代出生缺陷發(fā)生率與自然人群無差異。

　　對15,405例2004～2008年出生的試管嬰兒子代進行了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其子代出生缺陷發(fā)生率為1.23%（189/15,405），與自然妊娠子代（1.35%）無差異；凍融胚胎移植（FET，1.09%）、夫精人工授精（AIH，1.26%）、供精人工授精（AID，1.27%）子代出生缺陷率也均與自然妊娠相當(dāng)。

　　我院于2013年開始開展ART隊列研究，著重關(guān)注其子代健康。現(xiàn)已完成2006年～2014年出生的4,814例ART兒童的回訪，所有受試者均由兒童保健醫(yī)師進行系統(tǒng)的體格檢查、智力測評、營養(yǎng)評估和問卷調(diào)查。

　　初步數(shù)據(jù)顯示ART子代身高、體重、智力、心理行為均在正常范圍，常見疾病如哮喘、其它過敏性疾病等發(fā)生率也與自然妊娠子代無顯著差異。

　　回顧已發(fā)表文獻，多數(shù)研究認為IVF子代雖然低出生體重發(fā)生率較高，但在1歲以后，身長、頭圍、體重均與一般人群無顯著差異，在進行單/雙胎、性別分層分析后依然無差異。

　　也有一項隨訪研究表明6～10歲時，IVF子代中極低出生體重者較年齡匹配的自然妊娠子代身高更高，提示IVF子代生長速度可能較自然妊娠子代要快。

　　由于ART廣泛應(yīng)用的時間還相對較短，目前對于子代青春期發(fā)育的研究還很少，樣本量也較小，現(xiàn)有研究并未發(fā)現(xiàn)陰毛、腋毛發(fā)育和女性月經(jīng)初潮年齡以及青春期各階段發(fā)育在IVF、ICSI與自然妊娠子代間有任何差異。

　　在智力及心理行為發(fā)育方面，大部分研究均認為ART治療與自閉癥譜系疾病、智力發(fā)育、學(xué)校表現(xiàn)、情緒障礙均不相關(guān)。對不同ART技術(shù)間的比較分析，包括ICSI比較IVF，ICSI比較自然妊娠，PGD比較自然妊娠，卵子激活比較自然妊娠，也未發(fā)現(xiàn)顯著差異。

　　而其它疾病，包括腫瘤、過敏性疾病等，在ART子代中的發(fā)病率也與自然妊娠無明顯差別。英國出生隊列對1992～2008年出生的106,013例ART子代進行統(tǒng)計，結(jié)果證實其腫瘤總發(fā)生率與一般人群相當(dāng)。Jaderberg等對9,694例ART雙胎的研究也并未發(fā)現(xiàn)包括哮喘、花粉熱、過敏性皮炎在內(nèi)的過敏性疾病發(fā)生率與一般人群存在差異。

　　基因印跡是一種非遺傳性基因調(diào)控方式，屬于表觀遺傳修飾。印跡異?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)、死胎、畸形及智力障礙等一系列疾病。目前對于ART子代印跡疾病發(fā)生率的研究同樣未發(fā)現(xiàn)陽性聯(lián)系。

　　Lidegaard等和Bowdin等的研究提示ART子代腎臟腫瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、Prader-Willi綜合征、Russel-Silver綜合征、Angelman綜合征、Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）等印跡疾病發(fā)生率與一般人群并無差異。

　　而對于ART子代胎盤、臍血外周血淋巴細胞和口腔黏膜細胞差異性甲基化區(qū)域（包括KvDMR1、SNRPN、MEST、MEG3、TNDM、XIST、H19、KCNQ1OT1、SNRPN和IGF2等印跡基因）的分析也并未發(fā)現(xiàn)顯著變化。

　　IVF或單純促排卵治療妊娠子代KCNQ1, SNRPN和H19表達水平雖與自然妊娠子代間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的功能改變。

　　ART子代健康潛在風(fēng)險因素

　　不過基于ART對配子和早期胚胎的多種干預(yù)，還是有部分文獻認為其對子代健康存在潛在影響。

　　有證據(jù)顯示ICSI子代出生缺陷風(fēng)險高于自然妊娠。我們多中心研究雖未發(fā)現(xiàn)ICSI與出生缺陷相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義，但P值在臨界水平（P=0.052）。

　　不過考慮到ICSI男方患者多為嚴(yán)重少弱畸精子癥，而且對ICSI精子進行形態(tài)學(xué)挑選后子代出生缺陷風(fēng)險低于傳統(tǒng)ICSI。因此，對子代的影響是由于精子問題還是技術(shù)本身也無法分辨。

　　不孕癥患者本身因素對子代健康的影響尚有待確定。有研究提示經(jīng)促排卵、人工授精等非IVF治療的子代出生缺陷風(fēng)險仍然高于自然妊娠；不良產(chǎn)科結(jié)局，包括死胎、剖宮產(chǎn)比例、以及子代早產(chǎn)、低出生體重發(fā)生率，也均顯著高于正常女性。提示不孕癥本身的重要影響。

　　總的來說，目前的科學(xué)證據(jù)表明試管嬰兒子代健康狀況屬正常范圍，ART技術(shù)并不會明顯影響子代的體格、心理行為、以及青春期發(fā)育。ART子代腫瘤等重大疾病或其它常見疾病發(fā)生率也與自然妊娠并無差別。

　　ART中的某些特殊技術(shù)，如ICSI、PGD的胚胎活檢，以及不孕癥因素等可能對子代健康有潛在影響。

　　因此針對ART和不孕癥子代健康現(xiàn)狀，迫切需要建立前瞻性、多中心、對照匹配的大型隊列，進行長期縱向觀察研究，以明確ART子代表觀遺傳改變、成人及晚發(fā)疾病、甚至第三代的健康，真正證明ART的遠期安全性。

　　“人工”時代已逐漸開啟，在我們的眼球被“人工智能”、“人造器官”吸引時，我們身邊的“人工寶寶”們的健康成長應(yīng)得到更多的關(guān)注和保護。

　　 試管嬰兒