臨床上將移植次數(shù)大于等于三次,或者移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)大于等于4枚仍然沒(méi)有妊娠者，就稱為反復(fù)種植失敗，雖然目前輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使不孕患者的臨床妊娠率已經(jīng)得到極大提高，但是仍然有部分患者多次移植而沒(méi)有妊娠，這是我們生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域普遍存在的難題。

　　隨著現(xiàn)在一個(gè)周期移植1-2個(gè)胚胎的發(fā)展趨勢(shì)，反復(fù)胚胎種植失敗(recurrent implantation failure，RIF)定義為經(jīng)過(guò)2~6個(gè)體外受精——胚胎移植周期，移植10個(gè)以上優(yōu)質(zhì)胚胎仍未妊娠。反復(fù)胚胎種植失敗病因復(fù)雜，包括胚胎因素、子宮因素以及免疫因素等，均可影響胚胎種植潛能、內(nèi)膜容受性以及兩者發(fā)育的同步性導(dǎo)致種植失敗。

　　RIF病因復(fù)雜導(dǎo)致診療困難，因此需要醫(yī)生綜合分析病史、多方尋找病因，并針對(duì)病因制定有效的治療方法，來(lái)幫助患者妊娠。

　　導(dǎo)致反復(fù)種植失敗的原因有哪些?

　　一、胚胎因素

　　盡管患者移植的是優(yōu)質(zhì)胚胎，但胚胎的形態(tài)學(xué)評(píng)分不足以完全反映胚胎的發(fā)育和種植潛能;胚胎非整倍體狀態(tài)是種植失敗的重要原因，相關(guān)影響因素有母親年齡、卵子/精子因素、父母染色體異常等。

　　1. 高齡：高齡可引起卵子和胚胎非整倍率升高、線粒體DNA損傷增加、胚胎-內(nèi)膜非同步性比例增高，從而導(dǎo)致胚胎著床率、妊娠率下降。研究表明，根據(jù)囊胚活檢結(jié)果，26~37歲患者的胚胎非整倍率最低(2%~6%)，42歲時(shí)達(dá)到33%，44歲時(shí)則高達(dá)53%。Shapiro等研究發(fā)現(xiàn)，<35歲患者中有50%的移植周期存在胚胎-內(nèi)膜非同步性，>35歲的患者非同步性比例增加至68.1%。

　　2. 卵子因素：除年齡因素外，還應(yīng)考慮顆粒細(xì)胞在種植過(guò)程中的重要作用。研究表明，顆粒細(xì)胞可能與卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育潛能和妊娠結(jié)局相關(guān)。

　　3. 精子因素：常規(guī)精液檢查并不能完全反映精子的質(zhì)量。除此之外，精子DNA碎片指數(shù)(DNA fragmentation index，DFI)反映精子DNA的損傷程度，但精子DNA碎片與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，目前仍存在爭(zhēng)議。2008年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，精子DNA損傷程度對(duì)IVF后的妊娠率有顯著影響，且可能增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，近期多個(gè)研究結(jié)果顯示，精子DNA碎片與囊胚形態(tài)、異常率無(wú)明顯相關(guān)性，與IVF/ICSI后的妊娠結(jié)局也無(wú)明顯相關(guān)性。除此之外，有研究檢測(cè)對(duì)比了35名RIF、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的伴侶和正常生育男性中的精子DNA碎片，結(jié)果顯示精子DNA碎片指數(shù)在這3組男性中未見(jiàn)明顯差異。

　　4. 父母染色體異常：染色體異常，包括易位(包含一些小片段的易位)、倒位、缺失以及嵌合體，在RIF患者中的比例明顯增加，其中平衡易位最為顯著。染色體平衡易位攜帶者容易產(chǎn)生染色體異常的配子，進(jìn)而導(dǎo)致流產(chǎn)或者其他妊娠失敗的發(fā)生。

　　5. 其他：除以上因素外，超促排卵過(guò)程中藥物劑量、胚胎培養(yǎng)液、培養(yǎng)狀態(tài)以及是否污染等因素均可能影響胚胎質(zhì)量及其遺傳學(xué)狀態(tài)。

　　二、子宮因素

　　子宮因素主要包括先天性子宮結(jié)構(gòu)異常(縱隔子宮、雙角子宮)、獲得性宮內(nèi)疾病(黏膜下子宮肌瘤、肌壁間肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連和子宮腺肌病)、內(nèi)膜薄和慢性子宮內(nèi)膜炎等。

　　1.先天性子宮結(jié)構(gòu)異常：縱隔子宮是最常見(jiàn)的子宮結(jié)構(gòu)異常，由于宮腔結(jié)構(gòu)的改變影響子宮血液供應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致不良妊娠事件的發(fā)生。研究表明，不論縱隔大小，子宮縱隔切除術(shù)可以明顯改善IVF/ICSI妊娠結(jié)局。與縱隔子宮不同，雙角子宮患者大多可以自然受孕，但晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　2.獲得性宮內(nèi)疾病：宮內(nèi)疾病不僅能影響子宮局部解剖結(jié)構(gòu)，還可以造成子宮內(nèi)膜各種細(xì)胞因子(如Hox基因家族、LIF以及β3 整合素等)、激素受體(如孕激素受體)等異常表達(dá)，以及表觀遺傳學(xué)的改變(如甲基化、乙?；?，進(jìn)而通過(guò)各種免疫、內(nèi)分泌及代謝機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低、干擾胚胎著床過(guò)程。

　　目前多項(xiàng)研究及薈萃分析均證明黏膜下和肌壁間肌瘤可以顯著降低胚胎種植率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率，黏膜下肌瘤切除術(shù)可以顯著改善IVF/ICSI后的妊娠結(jié)局，但肌壁間肌瘤是否需要手術(shù)切除目前仍有爭(zhēng)議。子宮內(nèi)膜息肉可能影響胚胎的著床過(guò)程，有學(xué)者認(rèn)為宮腔鏡下切除息肉可以明顯提高臨床妊娠率。但近期有文獻(xiàn)表明，手術(shù)治療僅對(duì)人工授精患者有效，對(duì)IVF/ICSI患者效果并不顯著。子宮腺肌病盡管可能干擾胚胎著床，但因沒(méi)有明確的界限包囊，手術(shù)難度高、對(duì)子宮本身的損傷大。另外，宮腔粘連可能阻礙胚胎與內(nèi)膜上皮層的黏附過(guò)程，進(jìn)而干擾胚胎著床。研究表明，在RIF患者中，宮腔粘連的發(fā)生率達(dá)到8.5%，去除宮腔粘連后妊娠結(jié)局明顯改善。

　　3.子宮內(nèi)膜薄：先天性因素(如Turner綜合征、T形子宮)、盆腔放化療、既往宮腔操作或手術(shù)史以及宮腔感染均有可能造成子宮內(nèi)膜薄。內(nèi)膜薄(<8 mm)表現(xiàn)為子宮動(dòng)脈血流阻力高、上皮細(xì)胞生長(zhǎng)差、血管上皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平下降以及血管發(fā)育差等。既往研究表明，內(nèi)膜厚度小于7～8 mm時(shí)，臨床妊娠率和活產(chǎn)率逐漸下降，而內(nèi)膜厚度從9 mm至16 mm，臨床妊娠率逐漸升高(53%至77%)。

　　4.慢性子宮內(nèi)膜炎：慢性子宮內(nèi)膜炎是子宮內(nèi)膜發(fā)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)，可以通過(guò)組織學(xué)檢查、宮腔鏡檢查、細(xì)菌培養(yǎng)及新興的分子微生物學(xué)方法進(jìn)行診斷。慢性子宮內(nèi)膜炎因?qū)m腔菌群異常導(dǎo)致內(nèi)膜免疫環(huán)境紊亂，進(jìn)而影響內(nèi)膜的容受性，被認(rèn)為與不孕、RIF和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，通過(guò)抗生素治療后妊娠率顯著提高。

　　三、輸卵管積水

　　輸卵管積水能顯著影響IVF后的妊娠結(jié)局，作用機(jī)制包括胚胎毒性、內(nèi)膜容受性的損害以及對(duì)胚胎的沖擊作用等。一項(xiàng)前瞻性、多中心RCT結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的輸卵管積水患者IVF后臨床妊娠率和活產(chǎn)率分別為23.9%和16.3%，而輸卵管切除術(shù)后明顯升高(36.6%和28.6%)。

　　四、免疫因素

　　胚胎著床過(guò)程中子宮內(nèi)膜需要調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲并且抑制母體局部的免疫反應(yīng)，相關(guān)免疫因素及分子機(jī)制非常復(fù)雜，主要包括外周血和子宮自然殺傷細(xì)胞、Th1/Th2平衡、自身免疫型抗體和抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)等。免疫因素對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響及相關(guān)診療方法比較明確，但對(duì)RIF的診療價(jià)值目前仍存在爭(zhēng)議。

　　五、其他

　　除上述原因之外，非病理原因的胚胎-內(nèi)膜非同步性、過(guò)高的體重指數(shù)(>25 kg/m2)、女方或男方吸煙史以及精神壓力過(guò)大均可能影響胚胎種植的成功率。

　　改善子宮內(nèi)膜容受性是關(guān)鍵

　　子宮內(nèi)膜不是任何時(shí)候都接受胚胎的，它有一個(gè)短暫的“種植窗口”，也就是在黃體中期。只有在這段時(shí)間內(nèi)，子宮內(nèi)膜才向胚胎伸出橄欖枝。胚胎質(zhì)量與子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床兩個(gè)最重要的因素。

　　中醫(yī)藥促進(jìn)胚胎著床

　　中醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的優(yōu)勢(shì)較為突顯。種植窗屬于中醫(yī)的經(jīng)前中期。中醫(yī)認(rèn)為，此期腎精充實(shí)，腎陽(yáng)旺盛，氣血充沛，以備種子育胎。

　　中醫(yī)是審因論治，精血不足需補(bǔ)腎填精養(yǎng)血;氣血不足當(dāng)補(bǔ)氣血;陽(yáng)氣不足則溫陽(yáng)益氣;瘀血阻滯需活血化瘀;肝郁氣滯應(yīng)疏肝理氣，佐以活血。往往能取得較好的療效。

　　美中宜和醫(yī)療為了讓更多試管嬰兒小伙伴，從中醫(yī)藥中獲益，特在北京開(kāi)設(shè)中醫(yī)門診。

　　【專家推薦】

張淑娥 主任醫(yī)師

原北大第一醫(yī)院中醫(yī)科主任

　　畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院，在北大第一醫(yī)院中醫(yī)科從事中醫(yī)臨床工作40余年，曾任北大第一醫(yī)院中醫(yī)科主任。

　　在中醫(yī)婦科、不孕癥、閉經(jīng)、功能性子宮出血、婦科炎癥、痛經(jīng)等方面，造詣?lì)H高。同時(shí)，對(duì)慢性胃炎、萎縮性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎等，有獨(dú)到見(jiàn)解。

　　導(dǎo)致反復(fù)種植失敗的原因有哪些?胚胎反復(fù)著床失敗的原因及治療方案因人而異，需要具有專業(yè)知識(shí)的臨床醫(yī)生協(xié)同患者共同探索，進(jìn)一步綜合分析病因，個(gè)體化制定治療方案及長(zhǎng)期隨訪，提高種植率，改善妊娠結(jié)局。