我國每年有近100萬名出生缺陷患兒，并呈逐年上升趨勢(shì)。先天畸形是指具有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的出生缺陷，占全部出生缺陷的80%左右。由于絕大多數(shù)先天畸形的發(fā)生機(jī)制和病理改變并不清楚，治療效果很差，嚴(yán)重影響患者生理和心理發(fā)育。衛(wèi)生部小兒先天畸形重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室多年來一直致力于探索常見先天畸形的胚胎發(fā)生機(jī)制和病理演變規(guī)律，以期建立胚胎早期診斷和干預(yù)新方法，降低出生缺陷的發(fā)生率和致殘率。

　　肛門閉鎖 有望告別便失禁

　　先天性肛門閉鎖是小兒最常見的消化道畸形，我們從上世紀(jì)80年代初開始對(duì)其進(jìn)行了系列研究，在神經(jīng)病理、遺傳、排便功能檢測(cè)和術(shù)后康復(fù)等多方面取得了重要進(jìn)展。在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)肛門閉鎖患者腰骶髓的運(yùn)動(dòng)、感覺和副交感神經(jīng)元以及肛周肌肉和直腸盲端的神經(jīng)支配均存在明顯發(fā)育異常，提出神經(jīng)功能異常是術(shù)后排便功能障礙的主要原因，使治療思路發(fā)生轉(zhuǎn)變，集中于恢復(fù)神經(jīng)功能。

　　我們還發(fā)現(xiàn)有瘺的畸形直腸盲端存在內(nèi)括約肌，提出了手術(shù)中最大限度保留盲端內(nèi)括約肌結(jié)構(gòu)的新觀點(diǎn)，使術(shù)后肛門功能評(píng)為優(yōu)者由23.1%提高到73.3%。為準(zhǔn)確評(píng)估患者的治療效果，我們?cè)趪鴥?nèi)建立了臨床評(píng)分與客觀評(píng)分相結(jié)合的肛門功能綜合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)已成為我國肛門直腸畸形排便功能評(píng)定的重要參照標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于患者的術(shù)后康復(fù)，我們提出了排便功能障礙的5種病理類型，并設(shè)計(jì)了針對(duì)性生物反饋治療方法幫患者進(jìn)行術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練，獲得滿意療效。

　　點(diǎn)評(píng) 先天性肛門閉鎖發(fā)病率為1/1000～1/1500。進(jìn)行肛門成形手術(shù)曾是唯一的治療方法，雖然可以實(shí)現(xiàn)肛門的解剖位置重建，并能挽救患兒的生命，但至少有1/3的患兒術(shù)后存在不同程度的并發(fā)癥，需要終身進(jìn)行治療。因此，如何保護(hù)肛門直腸畸形術(shù)后的排便功能，一直是困擾國內(nèi)外小兒外科醫(yī)生的重要問題，也是小兒外科研究領(lǐng)域長(zhǎng)期探索的重點(diǎn)課題。

　　小兒外科主任 王維林

　　梗阻性腎病 損傷機(jī)制初探

　　梗阻性腎病是泌尿外科常見疾病，兒童梗阻性腎病可導(dǎo)致終末期腎臟疾?。‥SRD）。研究如何能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)慢性腎臟疾病腎損傷是小兒泌尿外科的研究重點(diǎn)。

　　許多學(xué)者認(rèn)為梗阻性腎病腎臟損傷存在一個(gè)“不可逆點(diǎn)”，它與足細(xì)胞的缺失直接相關(guān)。我們制作了輸尿管完全梗阻動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)在輸尿管完全梗阻24小時(shí)即有足細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，從梗阻1天到5天呈上升趨勢(shì)。而且足細(xì)胞-巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的發(fā)生早于腎小管上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的時(shí)間，提示輸尿管梗阻后24小時(shí)即發(fā)生了腎臟不可逆損傷。在此基礎(chǔ)上，我們應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究檢測(cè)了腎臟不可逆損傷前后差異蛋白質(zhì)表達(dá)的改變，目前正在進(jìn)一步篩選確定腎積水梗阻程度的生物學(xué)標(biāo)志物。

　　我們研究了HGF基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)輸尿管部分梗阻鼠腎損傷的治療作用，結(jié)果表明HGF修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能減輕梗阻側(cè)腎纖維化，效果優(yōu)于單純應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用。聯(lián)合應(yīng)用干細(xì)胞和細(xì)胞因子治療梗阻性腎病的遠(yuǎn)期效果還在進(jìn)一步研究中。

　　點(diǎn)評(píng) 輸尿管梗阻所致的腎積水是小兒泌尿外科常見的先天畸形，66%~75%的胎兒腎積水出生后仍有腎積水存在。由于輸尿管梗阻的程度存在很大差異，給臨床工作帶來了很大難度，一方面難以決定哪些患兒需要干預(yù)治療保護(hù)腎臟功能；另一方面不能確定泌尿系梗阻到何種程度才會(huì)對(duì)腎臟功能造成影響，梗阻時(shí)采用何種治療方法能夠最大限度保留腎臟功能。此外，許多患兒接受手術(shù)治療后仍有腎臟衰竭的發(fā)生。因此，研究梗阻性腎病腎臟發(fā)生不可逆損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，探索延緩或逆轉(zhuǎn)腎臟損傷的新途徑，可對(duì)腎積水患兒給予及時(shí)的干預(yù)治療，最大限度保留腎臟功能。

　　小兒泌尿外科病房副主任 楊 屹

　　神經(jīng)管畸形 早孕期可無創(chuàng)篩查

　　神經(jīng)管畸形是最常見、最嚴(yán)重的出生缺陷，目前尚缺乏有效的治療措施，術(shù)后尿便失禁、雙下肢癱瘓、腦積水等是嚴(yán)重并發(fā)癥，需要終身治療。因此，研究神經(jīng)管畸形的胚胎早期無創(chuàng)診斷新方法，使先天畸形在孕早期即可發(fā)現(xiàn)、確診，減少先天畸形的出生率和致殘率，可以明顯提高治療效果。

　　影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展使一些有明顯結(jié)構(gòu)異?；蔚脑\斷時(shí)間獲得提前，但也只能在畸形完全形成后給予診斷，失去了治療和預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)，不能達(dá)到早期診斷的要求。如能在孕婦血液和尿液中篩選早期診斷的分子標(biāo)志物，對(duì)于建立早期無創(chuàng)診斷新方法具有重要意義。

　　我們團(tuán)隊(duì)利用microRNA芯片對(duì)神經(jīng)管畸形孕婦外周血進(jìn)行篩選，并利用定量PCR進(jìn)行大樣本的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)miR-144、miR-142-3p、miR-720、miR-1275、miR-575、miR-765和miR-139-3p在神經(jīng)管畸形中出現(xiàn)特異性改變。通過對(duì)神經(jīng)管畸形胎兒母親的羊水進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、Srprb、α-1抗胰蛋白酶、載脂蛋白A4和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-5是特異性差異表達(dá)蛋白質(zhì)。通過對(duì)上述分子標(biāo)志物進(jìn)行大樣本、系統(tǒng)性驗(yàn)證，最終研制出針對(duì)神經(jīng)管畸形早期無創(chuàng)篩查芯片，并進(jìn)行了敏感性和特異性評(píng)價(jià)，有望在臨床推廣應(yīng)用。

　　點(diǎn)評(píng) 近年來，隨著孕期補(bǔ)充葉酸的普及率提高，神經(jīng)管畸形的發(fā)生率有所降低。但由于神經(jīng)管畸形是復(fù)雜的多基因疾病，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所致，單純補(bǔ)充葉酸很難預(yù)防所有的神經(jīng)管畸形發(fā)生，它仍然是常見的出生缺陷之一。

　　神經(jīng)管畸形早期診斷分子標(biāo)志物篩查，是近年來的熱點(diǎn)課題。由于屬于多基因疾病，并不能通過單一的特異性標(biāo)志物來實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確診斷和疾病程度判定，因此，非常適合利用高通量的基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)從眾多復(fù)雜的基因或蛋白質(zhì)中篩選出一組（數(shù)十或數(shù)百個(gè)）特異性分子標(biāo)志物，如此才能更準(zhǔn)確地進(jìn)行早期診斷和疾病進(jìn)展程度判斷。在篩查分子標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，制作神經(jīng)管畸形早期無創(chuàng)篩查芯片，具有很大的臨床應(yīng)用前景。

　　小兒先天畸形實(shí)驗(yàn)研究中心副主任 袁正偉

　　國外研究一瞥

　　髖脫位 證實(shí)為多基因遺傳病

　　髖脫位是髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的一種類型，是小兒骨科常見的、嚴(yán)重危害兒童健康的先天畸形之一，女孩發(fā)病為男孩的4～5倍。近期國外一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，遺傳因素在該病的發(fā)生中起重要作用，有12%～33%的髖脫位患兒有陽性家族史。James等通過對(duì)高加索人髖脫位的研究發(fā)現(xiàn)，如果一個(gè)家庭中有一個(gè)女孩患髖脫位，則在下一胎中男孩患髖脫位的幾率為9%，女孩的患病率為4.2%；如果一個(gè)男孩患髖脫位，則在下一胎中男孩的患病率為7%，女孩的患病率為5.7%。在同卵雙生的同胞中同時(shí)患病的幾率為41%，而異卵雙生僅為2.8%。這些特征表明髖脫位是多基因遺傳病，是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。Carter和Wilkinson假設(shè)有兩個(gè)遺傳系統(tǒng)與本病的發(fā)生有關(guān)，一個(gè)是導(dǎo)致髖臼發(fā)育不良的多基因控制系統(tǒng)，另一個(gè)是控制關(guān)節(jié)囊發(fā)育的基因系統(tǒng)。提示從髖臼發(fā)育不良和關(guān)節(jié)松弛這兩方面入手有望找到髖脫位的遺傳機(jī)制。

　　點(diǎn)評(píng) 發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良是一種多基因病，有一定的遺傳傾向?，F(xiàn)有的分子遺傳學(xué)研究尚局限于初步的關(guān)聯(lián)分析，確切的易感基因仍不清楚，因此尚不能通過遺傳學(xué)手段作出準(zhǔn)確的產(chǎn)前診斷。但科學(xué)家正在通過大樣本的連鎖分析，試圖定位并克隆髖脫位的易感基因，相信更準(zhǔn)確的產(chǎn)前疾病預(yù)測(cè)將在蓬勃發(fā)展的后基因組時(shí)代實(shí)現(xiàn)。早發(fā)現(xiàn)、早治療，髖脫位可以治愈。

本文由snsnb.com提供

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