卵巢早衰的大多數(shù)病例是特發(fā)性的，其潛在機制在很大程度上尚不清楚。然而，對家族性卵巢早衰病例的觀察表明，遺傳畸變在其發(fā)病機理中的作用（Conway，1997）。盡管遺傳缺陷主要涉及X染色體，但越來越多的研究證明常染色體受累（表I）。已經(jīng)使用了幾種方法來闡明POF的原因：轉基因 敲除 動物，對受影響婦女的候選基因進行突變篩選，在連鎖分析中分析家譜數(shù)據(jù)以及最近進行的群體遺傳學分析。

POF發(fā)病機制中涉及的各種遺傳機制包括基因劑量減少和損害減數(shù)分裂的非特異性染色體效應。這些可能通過引起原始卵泡池減少，由于細胞凋亡或卵泡成熟失敗導致卵巢卵泡閉鎖增加而導致卵巢衰竭。

家族性卵巢早衰盡管來自各種研究的數(shù)據(jù)相互矛盾，但患有POF的女性中家族性病例的總發(fā)病率似乎較低，約為4％（Starup和Sele，1973；Conway等，1996）。流行病學研究表明，其發(fā)病率較高，約為30％（Cramer等，1995；Torgerson等，1997）。在一項大型的意大利研究中，Vegetti等人。（1998年）表明，在特發(fā)性POF患者中，有三分之一是這種情況是遺傳性的。隨后的研究報告家族性病例的發(fā)生率為12.7％（van Kasteren等，1999。）。報道的發(fā)病率之間的差異可以通過POF定義和特發(fā)性形式的差異，人群招募的差異以及選擇和召回偏見來解釋。對受影響家庭的家系研究顯示出一種遺傳模式，提示常染色體顯性性別限制傳播或外顯率不完全的X連鎖遺傳（Coulam等，1983；Mattison等，1984；Bondy等，1998；Christin- Maitre等，1998；Vegetti等，1998）。

在30個特發(fā)性POF家族的兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)女性占主導地位，這表明X染色體缺陷被遺傳為卵巢衰竭的主要原因（Davis等，2000）。有足夠的家族史可以區(qū)分是家族性還是散發(fā)性POF。與散發(fā)病例相比，家族性POF中女性親屬發(fā)生POF的風險可能較高。家族性易感性的早期診斷可以預測即將絕經(jīng)，并且可以通過及時計劃懷孕來指導易感女性實現(xiàn)其生殖目標（Davison等，1998）。當考慮以下POF的遺傳關聯(lián)列表時，很明顯，將每個異常與POF關聯(lián)的證據(jù)的強度是可變的。在某些情況下，正常女性[脆弱部位智力低下1基因（FMR1）]也與該異常有統(tǒng)計學聯(lián)系（Cronister等，1991）。在其他情況下，只有一個案例代表了這種聯(lián)系（Noggin）（Kosaki等，2004）。這里包括遺傳聯(lián)系是間接的條件，例如半乳糖-1-磷酸尿嘧啶轉移酶（GALT），在其中發(fā)生卵巢的生化損傷，而自身免疫調節(jié)劑（AIRE）觸發(fā)自身免疫損傷。X染色體缺陷患有POF的女性中有家族性X染色體異常和非家族性X染色體異常。這些異常的范圍從數(shù)字缺陷（如一個X的完全缺失（特納綜合癥）和X三體性）到缺失，等染色體和平衡X常染色體易位的部分缺陷（Zinn，2001）。

X單體如特納氏綜合征所示，完全或幾乎完全沒有一個X染色體會導致卵巢發(fā)育不全，其特征是原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小和典型的表型特征。一個X染色體在雌性哺乳動物的每個細胞中失活，以補償雄性和雌性之間X連鎖基因的劑量（Lyon，1994）。然而，一些X連鎖的基因逃脫失活，并且對于X染色體的正常功能至關重要（Zinn等，1993；Zinn和Ross，1998）。

因此，正常卵巢功能需要兩個功能性X染色體。在特納氏綜合征中只有一個X染色體存在時，卵巢卵泡會因出生而退化。這可能是由于缺乏一個或多個重要基因的二倍體劑量所致，這兩個等位基因在卵子發(fā)生中均具有活性。組織學數(shù)據(jù)表明，在這些個體中卵子發(fā)育正常進行，直到二倍體卵母細胞開始被整合到新生卵泡中。隨后的完整卵泡生產(chǎn)受阻，表現(xiàn)為胎兒卵泡閉鎖。在80％的情況下，父本衍生的X會丟失（Loughlin等，1991）。細胞遺傳學數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)特納氏綜合癥的物理特征都映射到X（Xp）和Y（Yp）染色體的短臂（Kalousek等，1979；Fryns等，1981；Goldman等，1982；Jacobs等）。等人，1990；Temtamy等人，1992；Ogata和Matsuo，1995），并且是由于X染色體短臂上的基因劑量減少所致。進一步的研究將對受影響的染色體片段的搜索范圍縮小到2.6 Mb Xp-Yp偽常染色體區(qū)域。Zinn等。（1998）使用統(tǒng)計方法檢查基因型/表型關系，將特納氏綜合癥特征（包括POF）映射到Xp11.2 p22.1的關鍵區(qū)域。該區(qū)域的X和Y副本是相同的，并且該區(qū)域內的所有基因似乎都逃避了X的失活（Rappold，1993）。

已經(jīng)報道了十八個這樣的候選基因（Lahn和Page，1997），并且可能存在更多的候選基因。X三體通常認為，X三體性會影響900個普通人群中的1個女性，對生育能力沒有顯著影響。然而，已經(jīng)報道了與促性腺激素過多的POF的關聯(lián)。Jacobs等。（1959）于1959年首次描述了POF的三重X綜合征。在這種罕見的性染色體非整倍性中，與卵巢功能衰竭相關的進一步文獻記錄為偶發(fā)病例報告（Menon等，1984；Itu等，1990；Holland，2001）。）。它在POF女性中的相對患病率尚不清楚（Lucas等，1971）。）。在一個報道的系列中，52名POF患者中有2名（3.8％）患有三重X綜合征（Goswami et al。，2003）。也有報道稱，一名48XXXX的女孩患有POF（Rooman et al。，2002）。潛在的機制可能類似于在克氏綜合征患者中觀察到的機制。45X / 46XX和45X / 47XXX這些個體攜帶混合的種系，并表現(xiàn)出表型異常和POF，類似于X染色體單倍體，但據(jù)報道有12％的月經(jīng)來潮（Simpson，1975）。與POF相關的X染色體缺失比易位更為常見。缺失的X染色體必然會使正常的X染色體的一部分不成對，而等中心點可能會干擾配對，從而導致卵母細胞閉鎖。雖然缺失通常涉及X染色體（Xp）的短臂，但顯示POF的缺失比例在Xq13-25區(qū)域要高得多（Simpson和Rajkovic，1999年）。Xp11缺失會導致50％的原發(fā)性閉經(jīng)和50％的繼發(fā)性閉經(jīng)。Xq13的缺失通常會產(chǎn)生原發(fā)性閉經(jīng)。在與保留卵巢功能有關的遠端缺失與與卵巢功能衰竭有關的近端缺失之間也發(fā)現(xiàn)了表型差異。但是，這種關系是不完善的，因為發(fā)現(xiàn)Xq21中刪除了整個POF關鍵區(qū)域的大缺失與卵巢功能衰竭無關（Merry et al。，1989）。

易位與平衡的常染色體易位的一般中性作用相反，平衡的X /常染色體易位經(jīng)常導致POF，報告了100多個X /常染色體平衡易位的青春期后婦女（Therman et al。，1990）。X斷點落在Xq13和Xq26之間的長臂上，會對卵巢功能產(chǎn)生有害影響。因此，已經(jīng)為Xq13-q26提出了正常卵巢功能的 關鍵區(qū)域 （Sarto等，1973；Phelan等，1977；Therman等，1990）。在該區(qū)域內，最頻繁的斷點涉及兩個特定區(qū)域，即POF基因座。POF1 Xq26 qter（Tharapel等，1993）和POF2 Xq13.3 Xq21.1（Powell等，1994）。這些在Xq22中由一個短區(qū)域分隔。已經(jīng)提出，該區(qū)域的染色體動力學可能對結構變化敏感，并且在減數(shù)分裂期間導致卵母細胞凋亡的結果，未配對的染色體激起了粗線檢查點（Burgoyne and Baker，1984）。涉及POF1基因座的遠端缺失與24-39歲的POF有關（Krauss等，1987；Tharapel等，1993）。已經(jīng)使用了多種分子技術和生物信息學來定位POF1基因座并鑒定POF的推定基因（Davison等，2000）。涉及POF2基因座的易位引起POF的年齡早于16-21歲（Powell等，1994）。薩拉等。將11個POF婦女的X常染色體易位定位到涉及15 Mb YAC重疊群的POF2基因座，大多數(shù)斷點位于基因座DXS233和DXS1171之間的整個Xq21區(qū)域（Sala等，1997）。他們認為，單個基因不太可能與卵巢發(fā)育和/或卵子形成有關，而是在關鍵區(qū)域可能存在多個基因，并且它們可能被平衡易位所打斷。

但是，必須注意的是，X染色體上的許多斷點與POF無關（Therman等人。（1990）。X染色體上的POF基因對患有卵巢早衰的女性進行的分子研究和轉基因動物模型的實驗已導致鑒定出許多POF候選基因。假定POF可能是由涉及這些基因的突變引起的。已經(jīng)在＜10％的POF病例中鑒定出了這種突變（Harris等，2002），并且許多這些基因的功能尚不清楚。因此，沒有一種被認為是POF的遺傳標記。FMR1的FMR1基因位于Xq27.3中，Xq的POF臨界區(qū)域的外部。該基因中的突變可導致位于其5 UTR區(qū)的三核苷酸重復序列的擴增。根據(jù)重復次數(shù)確定四種類型的等位基因：正常（6 40），灰色區(qū)（41 60），預突變（61 200）和完全突變（ 200）。完全突變與脆弱的X型智力障礙綜合征相關，后者是遺傳性智力障礙的最常見形式。的FMR1基因在卵母細胞中表達，并編碼涉及翻譯的RNA結合蛋白。Rife等。

在完全突變的雌性胎兒中進行了免疫組織化學易碎X智力低下蛋白（FMRP）研究。在卵巢樣品中，在被FMRP陰性副顆粒和間質細胞包圍的所有生殖細胞中均可見到FMRP表達。在對照病例中，胎兒輸卵管的穆勒氏上皮持續(xù)呈陽性，而完整的突變攜帶者則顯示出不連續(xù)的斑塊狀（Rife et al。，2004）。在一項針對鼠類FMR1表達模式的研究中，胎兒卵巢中的水平有所提高，而成熟卵巢中沒有特異性FMR1表達信號被發(fā)現(xiàn)。由于卵母細胞的增殖發(fā)生在胎兒卵巢中，因此提示FMR1在生殖細胞增殖過程中起著特殊的作用（Bachner et al。，1993）。在1990年代初期，POF首先被發(fā)現(xiàn)是脆弱X預突變的雜合子攜帶者中的一個意料不到的表型。隨后的研究表明，F(xiàn)MR1三核苷酸在預突變范圍為50-200個重復單元中擴增，但不是完整突變，與POF相關（Cronister等，1991；Schwartz等，1994；Partington等，1996）。這種關聯(lián)的基本機制尚不清楚。目前，有確鑿的證據(jù)表明脆弱的X預突變攜帶者狀態(tài)與更年期早衰之間存在顯著相關性，這既通過對攜帶預突變等位基因的女性進行分析（Cronister等，1991），也可以通過對受POF影響的女性進行篩查（Conway）來表明。等人，1995年，1998年;維安納-Morgante等人，1996 ;默里等人，1998年）。一項國際合作研究的結果研究了760個脆弱X族婦女的更年期，結果表明，在395個突變前攜帶者中，有16％的人在40歲之前經(jīng)歷了更年期，而在238個完全突變的攜帶者中，沒有一個更年期，而一個（0.4％）在237個對照中，有9個（Allingham-Hawkins等，1999）。事實表明，POF婦女中FRAXA突變的發(fā)生率有所不同，具體取決于散發(fā)和家族病例的比例。發(fā)現(xiàn)家族性POF的譜系中有13％，而散發(fā)性POF形式的女性中有3％攜帶FRAXA突變，而預期發(fā)病率為1：590（Conway等，1998）。Hundscheid等。（2000年）報告指出，從父親那里接受突變的攜帶者發(fā)生POF的風險（28％）比從母親那里接受突變的攜帶者（4％）高，這表明POF可能僅限于父系繼承的變異。但是，這一發(fā)現(xiàn)在隨后的研究中沒有得到證實（Murray等，2000；Vianna-Morgante和Costa，2000）。從實用的角度來看，F(xiàn)RAXA突變肯定是有家族性POF的患者值得尋求，以便進行遺傳咨詢，并有希望地限制脆性X綜合征向后代的傳播。一些單位還可能考慮在零星情況下篩查FRAXA突變。易碎位點，葉酸類型，稀有（FRAXE）/易碎位點智力低下2基因（FMR2）Sutherland and Baker（1992）在具有脆性X綜合征的細胞遺傳學變化但FMR1突變陰性的患者中，發(fā)現(xiàn)了第二個脆性位點，標志為FRAXE。發(fā)現(xiàn)它位于Xq28的FRAXA站點的遠端大約150-600 kb ，并且對葉酸敏感。

在患有POF的女性中發(fā)現(xiàn)了過量的小等位基因，其在FRAXE位點的重復少于11個（Murray等，1998）。在他們隨后的涉及209名POF婦女的隊列研究中，將這些人追蹤到三名FRAM2（與FRAXE相關的基因）中具有隱性缺失的女性。他們提出，F(xiàn)MR2內的微缺失可能是導致POF的重要原因，這種情況在有此狀況的1.5％的女性中發(fā)現(xiàn)，而在普通女性中只有0.04％的發(fā)現(xiàn)（Murray等，1999）。骨形態(tài)發(fā)生蛋白15基因BMP15（GDF-9B）骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是屬于轉化生長因子- 超家族的細胞外信號蛋白，還包括生長/分化因子（GDF）。BMP15是一種卵母細胞特異性GDF，可刺激卵泡形成和顆粒細胞生長，并在卵泡形成早期在卵母細胞中表達。它與密切相關的小鼠GDF-9基因具有一致的表達模式，這對小鼠正常的卵泡形成至關重要（Dong等，1996）。BMP15基因在Xp POF關鍵區(qū)內定位到Xp11.2（Dube等，1998；Aaltonen等，1999）。

推測它是在卵母細胞的兩個X染色體上表達的，并可能顯示出基因劑量效應。Di Pasquale等。（2004）報道了在兩個POF表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)的姐妹中BMP15的雜合突變。該突變涉及BMP15基因堿基對704的A到G過渡，導致tyr235到cys（Y235C）氨基酸取代。父親是半合子攜帶者，而母親則具有野生型BMP15編碼序列。在編碼前肽區(qū)域的BMP15基因的高度保守部分中發(fā)現(xiàn)了該突變，在來自120個種族匹配的對照的210個等位基因中未發(fā)現(xiàn)該突變。

這種情況代表了一個X連鎖人類疾病的異常例子，該疾病僅影響從未受影響父親那里遺傳了遺傳變異的雜合子女性。