2026年1月15日，北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳中心的研究團(tuán)隊(duì)在皮膚遺傳病研究領(lǐng)域取得研究成果。以《Phenotype-genotype correlation in a cohort of 15 patients with hereditary ichthyosis》為題，正式發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Clinica Chimica Acta》(JCR二區(qū)，IF=3.7)。該項(xiàng)研究由遺傳中心檢驗(yàn)師馬玉潔為第一作者，胡華瑩主任擔(dān)任通訊作者。該研究揭示遺傳性魚鱗病致病新變異，為罕見皮膚病精準(zhǔn)診斷提供關(guān)鍵依據(jù)。

研究背景：破解“魚鱗病”的遺傳密碼

遺傳性魚鱗病(Hereditary Ichthyosis)是一組以皮膚過度角化、干燥和脫屑為主要特征的遺傳性角化障礙疾病。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜且與其他角化性疾病存在重疊，精準(zhǔn)鑒別診斷一直是臨床難點(diǎn)。更重要的是，明確的基因診斷是患者家庭進(jìn)行遺傳咨詢、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及生育指導(dǎo)的基石。盡管已知至少67個(gè)基因與該病相關(guān)，但在實(shí)際臨床中，仍有部分患者難以通過常規(guī)手段明確病因，或發(fā)現(xiàn)了意義未明的變異而無(wú)法確診。

核心發(fā)現(xiàn)：鑒定4種全新致病變異，擴(kuò)展疾病譜

本研究對(duì)15個(gè)臨床確診或疑似魚鱗病的家系進(jìn)行了深入的遺傳學(xué)分析。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地聯(lián)合應(yīng)用全外顯子組測(cè)序(WES)與染色體微陣列分析(CMA)技術(shù)，成功為所有入組患者建立了明確的分子診斷。

研究的突破性發(fā)現(xiàn)包括：

1.發(fā)現(xiàn)4種全球首次報(bào)道的新型變異：

在FLG基因(尋常型魚鱗病致病基因)中，鑒定出兩個(gè)新變異：c.82T>A(p.L28M)和 c.9774C>A(p.H3258Q)。在ABCA12基因(常染色體隱性先天性魚鱗病致病基因)中，鑒定出兩個(gè)新變異：c.974C>T(p.S325F)和c.614A>C(p.N205T)。這些新發(fā)現(xiàn)的變異極大地豐富了遺傳性魚鱗病的突變譜，為理解該疾病的分子機(jī)制提供了新數(shù)據(jù)。

圖注：FLG、TGM1、ABCA12基因及蛋白質(zhì)序列示意圖(GRCh37/hg19)A FLG基因及蛋白質(zhì)序列示意圖，箭頭所指為變異位置。B TGM1基因及蛋白質(zhì)序列示意圖，箭頭所指為變異位置。C ABCA12基因及蛋白質(zhì)序列示意圖，箭頭所指為變異位置。

2.揭示X連鎖魚鱗病(XLI)的缺失特征：

研究確認(rèn)了4個(gè)家系的致病原因?yàn)镾TS基因所在區(qū)域(Xp22.31)的大片段缺失。特別指出，X連鎖魚鱗病不僅表現(xiàn)為皮膚癥狀，還可能伴隨自閉癥、注意力缺陷等多系統(tǒng)異常，如本研究中一例患兒同時(shí)患有魚鱗病和自閉癥，提示臨床需關(guān)注其綜合征表現(xiàn)。

圖注：UCSC染色體位置示意圖及家系QF-PCR驗(yàn)證結(jié)果

3.闡明基因型與表型的精準(zhǔn)對(duì)應(yīng)關(guān)系：

通過生物信息學(xué)分析及蛋白結(jié)構(gòu)模擬，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了新發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)義變異會(huì)導(dǎo)致蛋白空間結(jié)構(gòu)改變或氫鍵斷裂，從而從功能層面解釋了其致病性。明確了復(fù)合雜合變異(如FLG基因的雙位點(diǎn)變異)往往導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床癥狀，為病情預(yù)后評(píng)估提供了依據(jù)。

圖注：錯(cuò)義變異的保守性及結(jié)構(gòu)分析

臨床意義：從“經(jīng)驗(yàn)診斷”邁向“精準(zhǔn)醫(yī)療”

此項(xiàng)研究成果對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)價(jià)值：對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型或常規(guī)檢測(cè)陰性的魚鱗病患者，采用“WES+CMA”聯(lián)合策略能顯著提高檢出率，避免漏診大片段缺失或復(fù)雜變異。通過Sanger測(cè)序及QF-PCR對(duì)家系成員進(jìn)行驗(yàn)證，明確致病性，可為患病家庭提供精準(zhǔn)的遺傳咨詢，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育提供助力。基于致病基因類型的明確，可針對(duì)不同亞型(如FLG基因缺陷導(dǎo)致的屏障受損和ABCA12基因缺陷導(dǎo)致的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙)提供更具針對(duì)性的皮膚護(hù)理方案及潛在藥物治療。

團(tuán)隊(duì)實(shí)力：深耕基因組學(xué)，守護(hù)出生缺陷防線

本次研究是北京家恩德運(yùn)醫(yī)院繼2025年在先天性并指/趾畸形(HOXD13基因研究)發(fā)表SCI論文后，該團(tuán)隊(duì)在單基因遺傳性皮膚病領(lǐng)域的又一重磅成果。研究團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)持“臨床驅(qū)動(dòng)科研，科研反哺臨床”的理念，通過高通量測(cè)序技術(shù)與深入的家系分析，不斷挖掘疑難遺傳病的致病根源。這不僅展示了團(tuán)隊(duì)在基因組學(xué)臨床應(yīng)用領(lǐng)域的深厚積累，更為廣大受遺傳性皮膚病困擾的家庭帶來了新的希望。

北京家恩德運(yùn)醫(yī)院遺傳中心將繼續(xù)致力于遺傳診斷技術(shù)的創(chuàng)新與應(yīng)用，為更多罕見病家庭提供全面、精準(zhǔn)、有溫度的醫(yī)療服務(wù)。