什么是性早熟？

隨著人們生活水平的提高，兒童性早熟發(fā)病率也越來(lái)越高，約為1／5 000，其中女孩的發(fā)病率是男孩的10倍。由于其影響患兒的心理健康并影響其最終身高，已成為威脅兒童身體健康的一大類疾病。女孩在8周歲以前出現(xiàn)乳腺增大、陰毛生長(zhǎng)、腋毛生長(zhǎng)等任何一項(xiàng)或多項(xiàng)第二性征，或月經(jīng)初潮開(kāi)始于10歲之前；男孩在9周歲之前出現(xiàn)性腺增大和第二性征（陰毛、胡須和喉結(jié)等），即為男性性早熟。

性早熟女性多見(jiàn)，女性性早熟常屬于良性過(guò)程，男性性早熟往往由于疾病所致，對(duì)于男性而言積極尋找原發(fā)病很重要。

兒童性早熟會(huì)造成骨骼過(guò)早發(fā)育，骨齡提前，骨骺閉合加速，致使兒童升高發(fā)育停滯，成年后身高低于同齡人，及早識(shí)別，盡早治療性早熟至關(guān)重要。

性早熟有哪些危害？

性早熟導(dǎo)致骨骼發(fā)育過(guò)快，造成生長(zhǎng)周期明顯縮短，可使其成年后的身高比一般人矮，最終成年后個(gè)子不高；早熟給實(shí)際年齡尚未成熟的患兒帶來(lái)嚴(yán)重的心理及社會(huì)問(wèn)題。此外，積極尋找、治療性早熟的原發(fā)病也很重要。

什么是部分性性早熟？

部分性性早熟不受下丘腦-垂體-性腺軸的控制，僅有乳房或陰毛發(fā)育二者之一，而不伴有其他第二性征的發(fā)育。一般分為單純性乳房發(fā)育和單純性陰毛發(fā)育兩種類型。單純性乳房發(fā)育常發(fā)生在2歲以前，很少超過(guò)4歲，而且到一定階段乳房不再增大，可自行縮小。單純性陰毛早現(xiàn)大多在6歲左右出現(xiàn)，沒(méi)有其他發(fā)育的表現(xiàn)，病程不進(jìn)展，真正青春期發(fā)育開(kāi)始的年齡和其他正常兒童一樣。有些患兒的部分性性早熟可轉(zhuǎn)變?yōu)檎嫘孕栽缡?，因此部分性性早熟的患兒?yīng)該定期檢查和隨訪。

性早熟分為哪幾種類型？具體有哪些原因？

性早熟可以分為真性性早熟（又可稱為中樞性性早熟）和假性性早熟（又可稱為周?chē)孕栽缡欤?。真性性早熟比假性性早熟多?jiàn)。

假性性早熟是各種原因引起的體內(nèi)性激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過(guò)程。如陰毛提前生長(zhǎng)，乳房提前發(fā)育，但性腺不發(fā)育，女孩子沒(méi)有月經(jīng)來(lái)潮，無(wú)排卵，男孩子不能生成精子。

1.按假性性早熟第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時(shí)稱為同性性早熟，與原性別相反時(shí)稱為異性性早熟。

2.常見(jiàn)病因分類

2.1女孩

（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見(jiàn)于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變?nèi)缱月尚月殉材夷[、分泌雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。

（2）異性性早熟（男性的第二性征）：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

2.2男孩

（1）同性性早熟（男性第二性征）：見(jiàn)于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（較常見(jiàn)）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素?cái)z入等。

（2）異性性早熟（女性第二性征）：見(jiàn)于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質(zhì)腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素?cái)z入等。

真性性早熟不僅有性征的明顯發(fā)育，如女孩子月經(jīng)來(lái)潮、乳房增大、陰毛生成，男孩子出現(xiàn)喉結(jié)、陰毛叢生、陰莖增大，而且女孩子能夠排卵，男孩子能生成精子，即具備了真正的生育能力。

真性性早熟是性腺軸的上游—大腦里負(fù)責(zé)性發(fā)育的環(huán)節(jié)出了問(wèn)題，原因復(fù)雜，包括：

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

2.由外周性性早熟轉(zhuǎn)化而來(lái)。

3.未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。

4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機(jī)制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動(dòng)，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見(jiàn)的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內(nèi)女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。

由于上述原因最終導(dǎo)致下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。因而真性性早熟又稱中樞性性早熟或GnRH依賴性性早熟。

需要注意的是，真性性早熟中，女性患兒約80％～90％為特發(fā)性性早熟；而男性患兒則相反，80％以上是器質(zhì)性的。

真性性早熟的診斷依據(jù)

1．第二性征提前出現(xiàn)：女童8歲前，男童9歲前。

2．血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平。

(1)促性腺激素基礎(chǔ)值：如果第二性征已達(dá)青春中期程度時(shí)，血清促黃體生成素(LH)基礎(chǔ)值可作為初篩，如>5.0IU／L，即可確定其性腺軸已發(fā)動(dòng)，不必再進(jìn)行促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)。

(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：本試驗(yàn)對(duì)性腺軸功能已啟動(dòng)而促性腺激素基礎(chǔ)值不升高者是重要的診斷手段，GnRH可使促性腺激素分泌釋放增加，其激發(fā)峰值即可作為診斷依據(jù)。

GnRH激發(fā)試驗(yàn)方法：常規(guī)用GnRH(戈那瑞林)2.5μg／kg或100μg／m2靜脈注射，于0min、30min、60min時(shí)采血樣，測(cè)血清LH和卵泡刺激素(FSH)濃度(GnRHa經(jīng)典試驗(yàn)方法的120min可省略)，合成的GnRH類似物(GnRHa)的激發(fā)作用比天然者為強(qiáng)，峰值在60~120min出現(xiàn)，但不推薦其在常規(guī)診斷中使用。

___診斷CPP的LH激發(fā)峰值的切割(cut-point)值：取決于所用的促性腺激素檢測(cè)方法，用放射免疫法測(cè)定時(shí)，LH峰值在女童應(yīng)>12.0IU／L、男童>25.0IU／L、LH峰/FSH峰>0.6～1.0時(shí)可診斷CPP；用免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)測(cè)定時(shí)，LH峰值>5.0IU／L、LH峰／FSH峰>0．6(兩性)可診斷CPP；如LH峰/FSH峰>0．3，但<0．6時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床密切隨訪，必要時(shí)重復(fù)試驗(yàn)，以免漏診。

3．性腺增大：女童在B超下見(jiàn)卵巢容積>1m1，并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4mm的卵泡；男童睪丸容積≥4ml，并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大。

4．線性生長(zhǎng)加速。

5．骨齡超越年齡1年或1年以上。

6．血清性激素水平升高至青春期水平。

以上診斷依據(jù)中，1、2、3條是最重要而且是必具的。但是如就診時(shí)的病程很短，則GnRH激發(fā)值可能與青春前期值相重疊，達(dá)不到以上的診斷切割值；卵巢大小亦然。對(duì)此類患兒應(yīng)隨訪其副性征進(jìn)展和線性生長(zhǎng)加速情況，必要時(shí)應(yīng)復(fù)查以上檢測(cè)。女性患兒的青春期線性生長(zhǎng)加速一般在乳房發(fā)育開(kāi)始后半年～1年左右(B2～B3期)出現(xiàn)，持續(xù)1～2年；但也有較遲者，甚至有5％左右患兒在初潮前1年或初潮當(dāng)年始呈現(xiàn)。男童生長(zhǎng)加速發(fā)生在睪丸容積8～10ml左右時(shí)或變聲前一年，持續(xù)時(shí)間比女童長(zhǎng)。骨齡提前只說(shuō)明性激素水平增高已有一段時(shí)間，并非是診斷CPP的特異性指標(biāo)，病程短和發(fā)育進(jìn)程慢的患兒可能骨齡超前不明顯，而外周性性早熟亦可能有骨齡提前；性激素水平升高不能分辨中樞和外周性性早熟。

如何治療性早熟？

性早熟越早發(fā)現(xiàn)、早治療，效果越好。家長(zhǎng)和患兒應(yīng)該有“既來(lái)之，則安之”的心態(tài)，主動(dòng)配合治療。性早熟的治療目的是以改善患兒的成年期身高為核心，還應(yīng)注意防止早熟和早初潮帶來(lái)的心理問(wèn)題。首先要盡快明確導(dǎo)致性早熟的原因，并針對(duì)病因治療。

外周性性早熟按照具體臨床特征和內(nèi)分泌激素初篩后進(jìn)行進(jìn)一步的內(nèi)分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關(guān)器官的影像學(xué)檢查，強(qiáng)調(diào)按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術(shù)治療，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥予以皮質(zhì)醇替代治療等。

非特發(fā)性真性性早熟，應(yīng)強(qiáng)調(diào)病因治療(如鞍區(qū)腫瘤的手術(shù)治療，對(duì)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥合并真性性早熟者應(yīng)同時(shí)給予皮質(zhì)醇等)。但是，下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤和蛛網(wǎng)膜囊腫患兒，如無(wú)顱壓升高表現(xiàn)則暫緩手術(shù)，僅按特發(fā)性真性性早熟處理。

特發(fā)性真性性早熟首選促性腺素釋放激素類似物（GnRHa）治療，但需合理掌握應(yīng)用指征，治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)、判斷、掌握生長(zhǎng)／成熟的平衡，才能達(dá)到改善成年身高的目的。。國(guó)內(nèi)目前可供應(yīng)兒童用的緩釋型GnRHa制劑有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。GnRHa能有效抑制黃體生成素分泌，使性腺暫停發(fā)育、性激素分泌回至青春前期狀態(tài)，從而延緩骨骺的增長(zhǎng)和融合，盡可能達(dá)到延長(zhǎng)生長(zhǎng)年限，改善最終成年期身高的目的。

GnRHa的應(yīng)用指征

為達(dá)改善成年期終身高目的，適用指征為生長(zhǎng)潛能明顯受損和同時(shí)還有剩余生長(zhǎng)潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開(kāi)始融合者，具體建議如下：

(1)骨齡：骨齡≥年齡2歲；女童≤11.5歲，男童≤12.5歲。

(2)預(yù)測(cè)成年期身高：女童≤150 cm，男童≤160em，或低于其遺傳靶身高減2個(gè)SD者。

(3)骨齡／年齡>1，骨齡／身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高SDS＜—2SDS。

(4)性發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長(zhǎng)／年齡增長(zhǎng)＞1。

GnRHa慎用的指征：有以下情況時(shí)改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：

(1)開(kāi)必治療時(shí)骨齡女童>11.5歲，男童＞12.5歲；

(2)遺傳靶身高低于正常參考值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者(-2SDS)。應(yīng)考慮其他導(dǎo)致矮身材原因。

GnRHa不宜應(yīng)用的指征：有以下情況者單獨(dú)應(yīng)用GnRHa治療對(duì)改善成年期身高效果不顯著：

(1)骨齡女童≥11.5歲，男童≥13．5歲；

(2)女童初潮后或男童遺精后1年。

GnRHa不需應(yīng)用的指征：

(1)性成熟進(jìn)程緩慢(骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展)者對(duì)成年期身高影響不大時(shí)，不需要治療。

(2)骨齡雖提前，但身高生長(zhǎng)速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測(cè)成年期身高不受損。

然而，由于青春成熟進(jìn)程是動(dòng)態(tài)的，對(duì)每個(gè)個(gè)體的判斷也應(yīng)是動(dòng)態(tài)的，一旦真性性早熟診斷確立，對(duì)初評(píng)認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評(píng)估治療的必要性，按需制定治療方案。

GnRHa的應(yīng)用方法

1．劑量：首劑80-100μg／kg，2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次(不超過(guò)5周)，劑量60-80μg／kg，劑量需個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況(包括性征、性激素水平和骨齡進(jìn)展)，抑制差者可參照首劑量，最大量為3.75 mg／次。為確切了解骨齡進(jìn)展的情況，臨床醫(yī)師應(yīng)親自對(duì)治療前后的骨齡進(jìn)行評(píng)定和對(duì)比，不宜僅憑放射科的報(bào)告作出判斷。

2．治療中的監(jiān)測(cè)：治療過(guò)程中每2～3個(gè)月檢查第二性征以及測(cè)量身高；首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRH激發(fā)試驗(yàn)，如LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑量合適；此后，對(duì)女童只需定期復(fù)查基礎(chǔ)血清雌二醇(E2)濃度或陰道涂片(成熟指數(shù))，男童則復(fù)查血清睪酮基礎(chǔ)水平以判斷性腺軸功能的抑制狀況。每6-12個(gè)月復(fù)查骨齡1次，女童同時(shí)復(fù)查子宮、卵巢B超。

3．療程：為改善成年期身高，GnRHa的療程一般至少需要2年，女童在骨齡12.0～12．5歲時(shí)宜停止治療，此時(shí)如延長(zhǎng)療程常難以繼續(xù)改善成年期身高。對(duì)年齡較小即開(kāi)始治療者，如其年齡已追趕上骨齡，且骨齡已達(dá)正常青春期啟動(dòng)年齡(≥8歲)，預(yù)測(cè)身高可達(dá)到遺傳靶身高時(shí)可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動(dòng)，應(yīng)定期追蹤。

GnRHa停藥后的監(jiān)測(cè)

治療結(jié)束后應(yīng)每半年復(fù)查身高、體重和副性征恢復(fù)以及性腺軸功能恢復(fù)狀況。女童一般在停止治療后2年內(nèi)呈現(xiàn)初潮。

GnRHa治療中生長(zhǎng)減速的處理

GnRHa治療頭半年的生長(zhǎng)速度與治療前對(duì)比改變不明顯，半年后一般回落至青春前期的生長(zhǎng)速率(125px／年左右)，部分患兒在治療1～2年后生長(zhǎng)速度<4 cm／年，此時(shí)GnRHa繼續(xù)治療將難以改善其成年期身高，尤其是骨齡已≥12.0歲(女)或13.5歲(男)時(shí)。減少GnRHa治療劑量并不能使生長(zhǎng)改善，反會(huì)有加速骨齡增長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。

近年國(guó)際上多采用GnRHa和基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)用以克服生長(zhǎng)減速，但應(yīng)注意的是，對(duì)骨齡≥13.5歲(女)或15歲(男)的患兒，因骨生長(zhǎng)板的生長(zhǎng)潛能已耗竭，即使加用rhGH，生長(zhǎng)改善亦常不顯著。使用rhGH應(yīng)嚴(yán)格遵循應(yīng)用指征，一般僅在患兒的預(yù)測(cè)成年期身高不能達(dá)到其靶身高時(shí)使用；GH宜采用藥理治療量[0.15~0.20U／(k g•d)]，應(yīng)用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)副作用(rhGH應(yīng)用的禁忌證以及治療中的副作用監(jiān)測(cè)同其他生長(zhǎng)遲緩疾病)。